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Barry M. Trost 教授于1941年出生在美国费城，现为美国斯坦福大学Tamaki 讲席教授。自1965年独立工作以来，Trost教授已经发表了超过1000篇研究论文及综述文章，研究方向涉及金属有机化学、有机方法学及天然产物的全合成。其中举世闻名的代表性成果包含Tsuji-Trost烯丙基取代反应、钯催化的各种成环反应以及原子经济性概念的提出。此外，Trost教授也培养了许多优秀的学生，加州大学伯克利分校的F. Dean Toste教授就是其中一位代表性人物。在Trost教授即将迎来80岁生日的时候，F. Dean Toste教授系统地总结了Barry M. Trost教授迄今为止所发展的在全合成中已经获得广泛应用但是并未冠以Trost反应的9个有机反应（分为氧化反应、还原反应、碳碳键的构建）和1个有机规则。相关内容近期以综述形式发表在Israel Journal of Chemistry上。
1. 二级醇及醛基的氧化
1984年，Trost教授利用廉价易得的钼酸铵(NH4)6Mo7O24•4H2O为催化剂、过氧化氢为当量氧化剂于室温下将二级醇氧化为酮（图1A）。在此之前，钼酸铵主要用于双键的环氧化，用于醇的氧化却鲜有报道。但是，该氧化反应可以在双键或一级醇存在下选择性地氧化二级醇，其关键在于利用碳酸钾严格控制反应体系的pH值。若无碳酸钾，双键的环氧化就为主反应。此外，在简单修改反应条件后，该反应也能实现醛基到羧基的氧化（图1B）。从机理上来讲，该氧化反应经历了一个关键中间体10（图1C）。由于该反应的一系列优点，其在天然产物的全合成中获得了广泛应用。比如，Miyashita课题组在合成Norzoanthamine时就应用了该氧化反应（图2）。
图1. 基于二级醇及醛的Trost 氧化反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图2. Trost氧化在全合成中的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
2. 硫醚到砜的氧化反应
有机砜既可以作为亲核试剂，也可以作为亲电试剂，是一类应用广泛的官能团。目前，合成砜的最常见方法是硫醚的氧化。尽管许多氧化剂（如过氧化物、过氧酸、次卤酸盐、亲电性的卤素氧化剂及高锰酸盐）也能实现这一转化，但是会氧化其它官能团，因此如何选择性地氧化硫醚就成为有机合成中一个非常具有挑战性的课题。1981年，Trost教授报道了一个利用Oxone氧化硫醚为砜的氧化反应（图3A）。该反应不仅操作简单，而且具有非常好的化学选择性，酮、双键在该条件下都不被氧化；相比之下，使用其它过氧化物氧化剂（mCPBA）时，双键则变为环氧化物（图3B）。另外，通过调节Oxone的用量及反应时间，该反应也可以将硫醚氧化为亚砜（图3C）。由于该反应具有许多优点，因此在全合成中得到了广泛应用。比如，White课题组在合成avermectinB1a 时就使用了该氧化反应作为关键步骤（图4）。
图3. 基于硫醚的Trost氧化反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图4. Trost硫醚氧化反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
3. Trost脱氢氧化反应
鉴于α,β–不饱和羰基化合物是有机合成中一类应用广泛的中间体，所以发展能合成此类结构的新方法就极为重要。传统的合成方法是通过羰基化合物的α位卤化和消除实现的，但是反应条件很苛刻。针对这些问题，Trost教授报道了一系列基于硫原子的新型脱氢氧化反应来合成α,β–不饱和羰基化合物。该系列工作始于1973年的一篇文章，即首先利用强碱把酯转化为烯醇盐，然后使用二甲基二硫醚作为捕捉剂与烯醇盐反应生成中间体羰基甲硫醚，后者在氧化条件下被氧化为亚砜，在加热条件下，亚砜中间体可以通过分子内重排反应生成目标产物（图5A）。需要指出的是，该策略涉及的三个步骤都是成熟的有机反应，每步反应产率都非常高；同时该策略还可以应用于链状及环状酯结构。由于二甲基二硫醚的亲电性不够强，因此该策略能够在酮存在的条件下选择性地与酯基烯醇盐反应。两年后，Trost教授发现当把二甲基二硫醚变为二苯基二硫醚时，该策略可以同时适用于酯类及酮的脱氢氧化。同时，由于苯基硫酚具有更强的离去能力，因此该反应可以在更低的温度下进行消除反应（图5B）。1977年，Trost课题组报道了第三种改进方案，即应用亲电性更强的苯基硫砜作为捕捉剂（图5C）。除了活性更高外，该含硫试剂为固体，避免了其它硫试剂所具有的恶臭气味，使得反应操作起来更友好。作为Trost教授所有非综述文章中引用最高的文献之一，该方法在全合成中得到了广泛应用。如图6所示，Yamada课题组在(±) Sanadaol的全合成中应用了该反应策略作为关键步骤。
图5：Trost脱氢反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图6. Trost脱氢反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
4. Trost硅氢化反应
在2000年左右，Trost课题组开始尝试利用Ru催化剂实现炔基的加氢金属化，这是基于其课题组前期已经实现了Ru催化的炔烃金属化–卤化反应。最终，他们发现CpRu(MeCN)3PF6及Cp*Ru(MeCN)3PF6能成功地实现炔烃的硅氢化，从而得到烯基硅醚（图7）。该反应具有优异的反式选择性，同时能够兼容端位及内炔烃，产物也可以进一步官能团化。当使用合适的硅氢试剂（如苄基二甲基硅烷）时，产物烯基硅醚足够稳定，可以被单独分离出来。由于这些优点，该硅氢化反应在天然产物的全合成中得到了广泛应用。如图8所示，Fürstner在天然产物myxoviresscin A2 的全合成中使用该反应为关键步骤来得到目标产物中的一个反式双键。
图7. Trost炔烃氢化反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图8. Trost炔烃氢化反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
5. Trost砜的还原反应
正如前文所述，有机砜是一类应用广泛的官能团，但是许多目标产物往往并不含有砜，所以在砜完成其使命后，经常需要一些温和简单的方法实现去砜化。最常用的策略就是在强还原条件下（如Na/NH3、Li/NH3、Li/naphthalene及SmI2）实现砜的脱除，但是这些强还原剂会引起化学选择性的问题。针对这些挑战，Trost课题组于1976年报道了一种温和脱除砜基的方法。该反应使用钠汞齐为还原剂，在磷酸氢钠缓冲剂存在的条件下，室温即可实现砜基的脱除（图9A）。该反应具有非常好的化学选择性，在缺电子烯烃及氰基存在时，该还原体系可以选择性地还原砜基（图9B）。作为该反应在全合成中的应用实例，Fürstner在Cristatic acid methyl ester的全合成中作为关键步骤应用了该还原条件（图10）。
图9. Trost砜还原反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图10. Trost砜还原反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
6. Trost炔烃–烯烃偶联反应
前面介绍的反应都是氧化还原反应。相比之下，碳碳键的构建显然更为重要。作为原子经济性概念的提出者，Trost教授一直致力于发展高原子经济性的新反应。在此背景下，Ru催化炔烃与烯烃的偶联反应来合成1,4–二烯就应运而生了（图11）。如图11所示，炔烃和烯烃可以同时与Ru催化剂络合，通过环加成步骤形成新的碳碳键，然后通过β-H消除反应形成目标产物1,4–二烯。该反应条件温和、操作简单，经过近20年的发展，已在许多天然产物的全合成中得到了广泛应用。比如，Trauner课题组使用该反应实现了(±) bipinnatin J的全合成（图12）。
图11. Trost炔烃烯烃偶联反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图12. Trost炔烃烯烃偶联反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
7. Trost炔烃–炔烃偶联反应
1987年，Trost课题组发展了一个同样具有高原子经济性的Pd催化炔烃–炔烃偶联反应（图13）。该反应的最优条件需要富电子磷配体的参与。这是因为在富电子配体作用下，Pd催化剂可以与炔烃端位的碳氢键进行氧化加成生成炔基钯中间体。随后，另一分子炔烃与钯原子配位，通过迁移插入生成了共轭烯炔中间体，后者经质子转移得到目标产物同时实现了催化剂循环。作为该反应在全合成中的应用举例，Makriyannis及Tius课题组成功地使用该偶联反应合成了许多cannabinoid类似物（图14）。
图13：Trost炔烃-炔烃偶联反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图14：Trost炔烃炔烃偶联反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
8. 三苯基磷促进的炔基酯异构化反应
上世纪80年代末，利用金属催化剂实现炔基酯及酮的异构化来合成共轭二烯酯及酮是一个非常热门的研究课题，我国的陆熙炎院士课题组在此领域做出了重要贡献。1992年，Trost课题组利用三苯基磷作为催化剂实现了炔基酯的异构化（图15）。该反应利用了三苯基磷的亲核性及炔基酯的亲电性。在形成加合物后，通过一系列质子转移，最终得到了更稳定的共轭二烯酯。该反应在天然产物的合成中也得到了应用。比如，Matsuo课题组利用该异构化反应合成了天然产物(-)-vertinolide 1（图16）。
图15. 三苯基磷促进的炔基酯异构化反应。图片来源：Isr. J. Chem.
图16. 三苯基磷促进的炔基酯异构化反应的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
9. Trost γ-加成和α-加成
在此基础上，Trost课题组发现在合适亲核试剂存在的条件下，亲核试剂可以加成在炔基酯的γ-位和α-位（图17）。由于炔基酯的γ-位和α-位富电子，所以该反应也实现了炔基酯的极性翻转。需要强调的是，该反应中γ-位加成是由加拿大麦吉尔大学的李朝军教授在Trost课题组实现的，而α-位加成则是由加拿大英属哥伦比亚大学Greg Dake教授完成的。虽然这些三价磷参与的反应并没有涉及到手性元素，但是许多课题组在此基础上发展了一系列手性磷催化剂来构建手性中心，其中加州理工学院的Greg Fu教授及UCLA的Kwon教授做出了重要贡献。除了极性翻转外，γ-加成和α-加成在全合成中也得到了许多应用。比如，Lu课题组在physostigmine的全合成中就应用了γ-加成（图18）。
图17. Trost γ-加成和α-加成。图片来源：Isr. J. Chem.
图18. Trost γ-加成和α-加成的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
10. Trost方法确定手性二级醇的立体构型
与前面所介绍的9个反应不同，该篇综述中的第10项内容是一种由Trost教授发展的确定手性仲醇立体构型的新方法。需要指出的是，该工作是Trost教授所有非综述文章中引用次数最高的。在确定手性仲醇的各种手性辅基中，除了Mosher酸外，由Trost发展的甲氧基扁桃酸则是另外一种应用广泛的手性辅基。通过各种偶联试剂，手性甲氧基扁桃酸可以与待鉴定仲醇反应生成甲氧基扁桃酸酯。在生成的衍生酯中，主要构象是甲氧基、羰基及仲醇上的氢原子处于顺式共平面。基于此最优构象，通过分析仲醇上两个基团（R1和R2）的化学位移，可以判断出R1和R2相对于手性甲氧基扁桃酸酯中苯环和甲氧基的相对位置，进而可以基于手性甲氧基扁桃酸的绝对构型判断出未知手性仲醇的立体构型（图19）。应用该方法，许多天然产物的手性构型得以确定（图20）。
图19. Trost 方法确定仲醇立体构型。图片来源：Isr. J. Chem.
图20. Trost 方法确定二级醇立体构型的应用。图片来源：Isr. J. Chem.
总结
在这篇综述中，Toste教授系统地介绍了Trost课题组迄今发展的9个有机反应和1个有机规则。尽管这些反应并没有像烯丙基取代反应一样被直接命名为Trost反应，但是它们在全合成中的广泛应用则有力地证明了其重要价值。虽然Trost教授已接近80岁高龄，但是其课题组每年仍然维持着高产出。毫无疑问，Trost教授仍然会在未来为有机化学持续做出贡献，发展简洁高效的新反应。
Beyond Allylic Alkylation: Applications of Trost Chemistry in Complex Molecule Synthesis
Jacob S. Tracy, Christopher A. Kalnmals, F. Dean Toste
Isr. J. Chem.,2021,61, 1-28, DOI: 10.1002/ijch.202000103
（本文由波纹供稿）
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